The study of lipid flux in apicomplexa, using Toxoplasma gondii and Plasmodium falciparum as models

Les Apicomplexa sont des agents pathogènes intracellulaires obligatoires. Ils ont besoin d'une cellule hôte pour se développer et se reproduire. Ils sont responsables de maladies telles que la toxoplasmose causée Toxoplasma gondii (T.g) et le paludisme, par Plasmodium falciparum (P.f). La toxoplasmose affecte près d’un tiers de la population mondiale et présente un danger pour les patients immunodéprimés et le fœtus des femmes enceintes primo-infectées. Le paludisme est une maladie qui menace près de la moitié de la population mondiale. Leur éradication est l'une des priorités mondiales, mais, les traitements peuvent avoir des effets secondaires graves et les parasites deviennent résistants à ces traitements.La survie de ces parasites est liée à l'utilisation d’acides gras (AG) pour produire des lipides complexes utilisés pour la biogenèse membranaire, la transduction de signal et le stockage d'énergie. Pour subvenir à ses besoins, le parasite peut synthétiser des AG, de novo, par la voie Fatty Acid Synthesis II, dans l'apicoplaste, et en récupérer de son hôte. Notre équipe a déjà montré qu'il existe un équilibre entre la production de novo et la récupération d’AG et que cela dépend du niveau de nutriments dans l'environnement de l'hôte. La récupération des nutriments représente une source constante et majeure de lipides pour la biogenèse des membranes, la formation des cellules filles et la survie du parasite. Mais, elle peut entraîner une accumulation d'AG dans le parasite, comme les acides oléique et palmitique, causant sa mort par lipotoxicité. Pour pouvoir utiliser ces AG pour la synthèse de lipides pendant la division du parasite et éviter leur accumulation, le flux de lipides est très régulé. Cela implique de nombreux acteurs moléculaires et des organites comme l'apicoplaste, le réticulum endoplasmique (RE) et la mitochondrie (Mito), où les lipides sont synthétisés et utilisés, et les gouttelettes lipidiques (LD) où les AG sont stockés jusqu'à ce qu'ils soient utilisés. Les échanges de lipides entre ces organites se produisent à l'aide de protéines de transport de lipides (LTP) à des zones de rapprochement des membranes (MCS), qui permettent les échanges entre organites, de manière contrôlée.Mon projet se concentre sur les LTP de différents organites de T.g et P.f, impliqués dans l'import de lipides de la cellule hôte à travers la membrane plasmique du parasite, le transport de lipides entre RE-Mito, LD-RE et apicoplaste-RE.Dans P.f, j'étudie une P4-ATPase que nous avons appelée PfFLP2. Elle est située à la membrane plasmique du parasite et impliquée dans l'import de phosphatidylsérine (PS) et de phosphatidyléthanolamine (PE) de l'hôte au parasite. Cette protéine est importante pour la survie de P.f et sa perte entraîne la mort du parasite. Dans T.g, j'étudie une protéine de la famille des Oxysterol Binding Protein Related Protein (ORP) que nous avons appelée TgORP2, et une protéine contenant un domaine CRAL-TRIO que nous avons appelée TgACB3. TgORP2 est une protéine du RE, impliquée dans les MCS RE-Mito, où elle permet à la PS de passer du RE à la Mito. Là, PS est ensuite utilisée pour synthétiser de la PE, le deuxième phospholipide le plus abondant dans le parasite. La suppression de cette protéine nous a montré à quel point T.g est métaboliquement adaptable, en suggérant la présence d’une autre voie utilisée par le parasite pour synthétiser la PE lorsque TgORP2 est supprimée. TgACB3 est impliquée dans les MCS LD-RE et apicoplaste-RE. Sa perte entraîne la mort du parasite. Mais, pendant que le parasite est vivant, nous observons un gonflement du parasite, rappelant l'accumulation d'acyl-CoA AG, l'apicoplaste trouvé dans le corps résiduel pendant la division, et une accumulation de LD.Ce projet nous permettra d'augmenter notre compréhension du flux de lipides dans T.g et P.f et nous permettra de renouveler notre arsenal thérapeutique, en comprenant mieux les voies métaboliques du parasite nécessaires à sa survie.