Systematische multivariate Analyse der Abhängigkeiten von Chromatin-Komplexen zeigt Set1C/COMPASS als melanom-spezifische epigenetische Schwachstelle

Krebszellen sind häufig auf eine abnormale Regulierung der Genaktivität angewiesen, um unkontrolliertes Wachstum und Überleben zu unterstützen. Diese Regulierung wird nicht nur durch genetische Mutationen gesteuert, sondern auch durch epigenetische Mechanismen, also chemische und strukturelle Modifikationen an der DNA und ihren assoziierten Proteinen, die bestimmen, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Mehrere Therapien, die auf epigenetische Regulatoren abzielen, zeigen insbesondere bei Blutkrebsarten vielversprechende Ergebnisse. Dennoch ist es schwierig, genau zu bestimmen, welche epigenetischen Mechanismen in bestimmten Krebsarten am wichtigsten sind, insbesondere da epigenetische Regulatoren häufig in Multi-Protein-Komplexen zusammenarbeiten. In dieser Studie kombinieren wir umfangreiche öffentliche Datensätze mit computergestützten Modellen, um systematisch linien-spezifische epigenetische Verwundbarkeiten in verschiedenen Krebsarten zu identifizieren. Wir fanden heraus, dass bestimmte epigenetische Komplexe in spezifischen Krebslinien selektiv wichtig sind. Beim Melanom, einem aggressiven Hautkrebs, identifizierten wir eine bisher unbekannte Abhängigkeit von einem Proteinkomplex, der Chromatin an Genpromotoren modifiziert. Wir zeigen, dass die Störung dieses Komplexes Genprogramme beeinträchtigt, die für die Zellteilung verantwortlich sind, und das Wachstum von Krebszellen blockiert. Unsere Erkenntnisse offenbaren eine linien-spezifische epigenetische Schwachstelle im Melanom und demonstrieren, wie integrative rechnergestützte Ansätze neue Ziele für potenzielle Krebstherapien aufdecken können.