Metabolic control of inflammatory processes

Chronische Entzündungen tragen zu altersbedingten und inflammatorischen Krankheiten, wie beispielsweise Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei, wobei mitochondriale Dysfunktion eine zentrale Rolle spielt. Oxidative Schäden an Mitochondrien führen zu mitochondrialer Dysfunktion, welche zu einem gestörten Energiemetabolismus und der Aktivierung entzündlicher Signalwege führt. Dabei verstärken sich entzündliche Signalübertragung und oxidativer Stress gegenseitig, was in einem selbstverstärkenden Kreislauf von mitochondrialem Schaden, oxidativem Stress und Entzündung resultiert. Altern und oxidativer Stress sind miteinander verbunden, da oxidative Schäden mit der Zeit akkumulieren können. Fibroblasten sind zentrale Mediatoren von entzündlichen Prozessen, die inflammatorische und Matrix-Remodellierungs-Faktoren sekretieren. Anhaltend aktivierte Fibroblasten tragen wesentlich zur Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen bei und stellen ein potenzielles therapeutisches Ziel dar. Diese Masterarbeit untersucht die Effekte von oxidativ Stress-induzierten mitochondrialen Schäden auf die Entzündungsantwort in Abhängigkeit vom biologischen Zellalter. Zur Induktion von oxidativem Stress und mitochondrialem Schaden wurde das Peroxid tert-Butylhydroperoxid (TBHP) verwendet, und die Entzündungsreaktion wurde mit dem Zytokin Interleukin-1β (IL-1β) hervorgerufen. Um altersbedingte Unterschiede festzustellen, wurden adulte Fibroblasten (NHDF) mit embryonalen (Detroit 551) verglichen. Veränderungen im Zell- sowie sekretorischen Proteom wurden mittels quantitativer Massenspektrometrie untersucht. Die Entzündungsantwort wurde in Fibroblasten erfolgreich ausgelöst und durch bekannte Entzündungs-assoziierte Proteine bestätigt. Die Regulation von Mitochondrialen Proteinen und Redox-assoziierte Proteine bestätigten, dass TBHP oxidativen Stress und mitochondriale Störungen auslöst. Die adulten und embryonalen Fibroblasten unterschieden sich sowohl in ihrem Proteom als auch in ihrer Toleranz gegenüber TBHP, wobei NHDF über höhere Mengen antioxidativer Proteine verfügten und höhere TBHP-Konzentrationen tolerierten, während Detroit-551-Zellen erst zeitlich verzögerte Anpassungen zeigten. Die oxidative Vorbelastung durch TBHP vor der IL-1β-Stimulation beeinflusste die inflammatorische Antwort proteinspezifisch, insbesondere nach 48 Stunden, was darauf hindeutet, dass oxidativer Stress die Entzündungsreaktion in Fibroblasten zeitverzögert moduliert. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass Fibroblasten altersabhängige Unterschiede in der Reaktion auf oxidativen Stress und entzündliche Reize aufweisen und dass durch oxidativen Stress verursachte mitochondriale Schäden die Entzündungsreaktionen modulieren.