Résumé PR008 : Étude transcriptomique unicellulaire des cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs dans le carcinome rénal (RCC) résistant à l'inhibition des points de contrôle immunitaire (ICI)

Résumé Les traitements les plus efficaces pour le RCC avancé ont été des thérapies combinées basées sur l'ICI. Cependant, la plupart des patients avec un RCC avancé présentent une progression de la maladie malgré le traitement par ICI, suggérant la nécessité d'analyser les différences immunologiques entre les patients répondant ou résistants à la thérapie ICI. Les cellules T CD8+ affichent une grande diversité phénotypique et jouent un rôle crucial dans l'immunité anti-tumorale, mais on ignore ce qui détermine les différents phénotypes des cellules T CD8+ dans le microenvironnement tumoral (TME) du RCC et comment ces phénotypes influent sur la réponse ou la résistance à l'ICI. Soixante-dix échantillons tumoraux de 63 patients atteints de RCC ont été collectés avant (n = 48) ou après (n = 22) traitements (VEGFi, n = 9; monothérapie ICI, n = 20; combinaison ICI, n = 26; autres, n = 15). Onze échantillons ont été prélevés chez des patients sans tumeurs. Les variantes de RCC comprenaient 59 échantillons à cellules claires et 11 non à cellules claires. Dix-huit ont été classés comme bénéfice clinique et 11 sans bénéfice clinique. Le séquençage d'ARN unicellulaire (10x Genomics) a été réalisé sur ces échantillons pour générer un transcriptome du TME du RCC. Le clustering basé sur les graphes a identifié les populations cellulaires, annotées selon des gènes de lignées connues. La factorisation matricielle non négative (NMF) a identifié des programmes géniques au sein des cellules T CD8+ épuisées (Tex). NicheNet a prédit des interactions ligand-cible entre macrophages et cellules Tex. Parmi les cellules T CD8+, les cellules Tex ont été identifiées par l'expression de TOX, PDCD1 (PD-1) et HAVCR2 (TIM-3). La NMF a généré 4 programmes au sein des cellules Tex exprimant des marqueurs pour des gènes immédiats précoces, l'épuisement/activation, la résidence tissulaire et la réponse au stress. Le programme de résidence tissulaire était associé à la résistance à la thérapie ICI (p = 0,05) ; le programme de stress était accru lors de la réponse à l'ICI (p 0,002). NicheNet a identifié TGFb (TGFB1), produit par les macrophages dans les tumeurs non répondantes, comme le ligand ayant le plus fort potentiel régulateur induisant la résidence tissulaire dans les cellules Tex. Il a identifié CD69 et IL7R comme gènes en aval remarquables associés au NCB via l'expression différentielle des gènes (p 0,001). L'expression du récepteur TGFb (TGFBR2) était plus élevée (p = 0,01) dans les cellules Tex des tumeurs non réactives. Les cellules T CD8 naïves issues de cellules mononucléées sanguines périphériques de donneurs sains ont été cultivées avec stimulation sous hypoxie (1 % O2) ou normoxie, avec/sans TGFb. Le nombre de cellules T de type résident tissulaire CD69/CD103 positives était plus élevé avec TGFb sous hypoxie (p = 0,02). En conditions hypoxiques (imitation du TME du RCC), TGFb induisait une expression accrue de PD-1 sur les cellules T CD8+ (p = 0,012). Par l'analyse scRNA-seq, nous identifions un circuit de résistance à l'ICI où les macrophages associés aux tumeurs produisent du TGF-bêta, ce qui entraîne un programme génique de résidence tissulaire dans les cellules Tex associé à la non-réponse à l'immunothérapie. Les études de validation expérimentale démontrent que TGFb et l'hypoxie suffisent à induire la résidence tissulaire et l'expression de PD-1 sur les cellules T CD8+. Cette étude propose un cadre utilisant scRNA-seq pour identifier les mécanismes de résistance à l'ICI dans le RCC et désigne l'axe TGFb comme une voie ciblable pour améliorer l'immunité anti-tumorale médiée par les cellules T CD8. Format de citation : Rishabh Rout, Soki Kashima, Miya Hugaboom, Zhaochen Ye, Nicholas Schindler, Anasuya Dighe, Maxine Sun, Gwo-Shu Mary Lee, Wenxin Xu, Sabina Signoretti, Bradley McGregor, Rana R. McKay, Toni Choueiri, David Braun. Étude transcriptomique unicellulaire des cellules T CD8+ infiltrant la tumeur dans le carcinome rénal (RCC) résistant à l'inhibition des points de contrôle immunitaire (ICI), résumé. In : Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Innovations in Kidney Cancer Research: From Molecular Insights to Therapeutic Breakthroughs ; 2026 Mar 13-16 ; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA) : AACR ; Cancer Res 2026 ;86 (5Suppl₂) : Résumé n° PR008.