Therapeutische Strategien zur Überwindung von Resistenz bei KRAS G12D-mutierten Tumoren

Zusammenfassung Hintergrund und Ziel KRAS, eine kleine GTPase, die Signale von Rezeptor-Tyrosinkinasen zu den MAPK- und PI3K-Signalwegen überträgt, spielt eine entscheidende Rolle bei Zellproliferation und -überleben. Onkogene KRAS-Mutationen verursachen eine konstitutive Aktivierung von nachgeschalteten Signalwegen und sind häufig bei Pankreas-, Kolorektal- und Lungenkrebs. Die G12D-Variante ist insbesondere bei Pankreas- und Kolorektalkarzinomen verbreitet und tritt auch beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs auf, besonders bei Nichtrauchern. Während der Erfolg kovalenter KRAS G12C-Inhibitoren KRAS als therapeutisch ansprechbares Ziel bestätigte, blieb KRAS G12D eine Herausforderung. Kürzlich zeigten selektive nicht-kovalente Inhibitoren wie MRTX1133 eine potente präklinische Wirksamkeit. Dennoch ist die Wirksamkeit der Monotherapie mit KRAS G12D-Inhibitoren begrenzt, was die Notwendigkeit unterstreicht, Resistenzmechanismen zu klären und zu überwinden. Methode KRAS G12D-mutierte Lungen- und Pankreaskarzinomzelllinien (A427, SK-LU1, AsPC1, Panc1, T3M10 und HPAF-II) wurden verwendet, um die antitumorale Wirkung von MRTX1133-Monotherapie und Kombinationstherapien zu untersuchen. In vitro wurden drei Kombinationen bewertet: MRTX1133 plus AXL-Inhibitor, MRTX1133 plus AXL- und FGFR1-Inhibitoren sowie MRTX1133 plus SHP2-Inhibitor. Die Zellviabilität wurde mittels MTT-Test bestimmt, Signalisierungsveränderungen durch Western Blot analysiert und Apoptose durch Durchflusszytometrie bewertet. In vivo wurde die Wirksamkeit von MRTX1133 in Kombination mit einem SHP2-Inhibitor in Zelllinien-abgeleiteten Xenograft (CDX)-Mausmodellen validiert. Ergebnisse Die Monotherapie mit MRTX1133 zeigte eine variable Wirksamkeit in den Zelllinien. Die Knockdown- oder pharmakologische Hemmung von AXL (Dualtherapie) verstärkte signifikant die antiproliferativen Effekte von MRTX1133. Allerdings zeigten einige Zelllinien eine ERK-Reaktivierung, was auf eine unvollständige Suppression des Signalwegs hindeutet. Die zusätzliche Hemmung von FGFR1 (Triple-Therapie) unterdrückte die ERK-Reaktivierung effektiv und verbesserte die antitumorale Aktivität deutlich. Zudem verstärkte die gezielte Hemmung von Adaptorproteinen wie SHP2 die therapeutische Wirksamkeit, was darauf hindeutet, dass Konvergenzknoten unterhalb der RTKs eine entscheidende Rolle bei Resistenzmechanismen spielen. Während die SHP2-Hemmung allein eine begrenzte Aktivität zeigte, verhinderte ihre Kombination mit MRTX1133 die ERK-Reaktivierung und erzielte eine signifikante Wachstumshemmung. Diskussion und Fazit Die Resistenz gegen MRTX1133 in KRAS G12D-mutierten Tumoren wird durch die Aktivierung von AXL und FGFR1 getrieben, die durch duale oder triple Kombinationstherapien unterdrückt werden kann. Die Hemmung von Adaptorproteinen wie SHP2 bietet eine weitere Strategie zur Überwindung heterogener RTK-vermittelter Resistenzmechanismen und unterstützt kombinierte Ansätze, die die Adaptor-Signalgebung anvisieren. Zitierformat: Ryo Sawada, Tadaaki Yamada, Yuki Katayama, Koichi Takayama. Elucidation and therapeutic strategies to overcome intrinsic resistance mechanisms in KRAS G12D-mutant tumors abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1889.