DLL3 Trispezifischer T-Zell-Engager-Antikörper verbessert antitumorale Wirksamkeit und Sicherheitsprofil

Zusammenfassung Als klinisch validiertes therapeutisches Verfahren haben T-Zell-Engager (TCE)-Antikörper große Erfolge bei hämatologischen Tumoren gezeigt. Allerdings stehen sie bei der wirksamen Behandlung solider Tumoren noch vor einer Reihe von Herausforderungen, darunter das Fehlen tumorspezifischer Ziele, unzureichende T-Zell-Infiltration einiger Tumoren und immunsuppressive Kräfte innerhalb des Tumormikroumfelds (TME), die zur T-Zell-Anergie und Erschöpfung führen. Diese Herausforderungen tragen zu dem engen therapeutischen Fenster von TCE bei der Behandlung solider Tumoren bei und erklären teilweise, warum bis zur Zulassung von tarlatamab, das auf DLL3 abzielt, im Jahr 2024 kein TCE für solide Tumoren eine behördliche Zulassung erhielt – das erste (und bisher einzige). Um die genannten Herausforderungen zu adressieren, werden verschiedene Ansätze erforscht und klinisch getestet, darunter solche, die eine kostimulatorische Komponente in den TCE integrieren, um die T-Zell-Erschöpfung zu verhindern oder umzukehren und eine anhaltende Proliferation der infiltrierten T-Zellen im TME zu fördern. Unter den kostimulatorischen Signalwegen wurden insbesondere die durch CD28 und 4-1BB vermittelt intensiv erforscht, obwohl neuere Studien gezeigt haben, dass sie häufig mit übermäßiger Toxizität oder paradoxen immununterdrückenden Effekten verbunden sind. Im Gegensatz dazu bietet die CD2-CD58-Achse eine vielversprechende Alternative, basierend auf einigen möglichen Wirkmechanismen, einschließlich der Förderung einer ausgewogenen T-Zell-Kostimulation sowohl in der Priming- als auch in der Effektorphase sowie der Stabilisierung der immunologischen Synapse. Daher haben wir zur weiteren Verbesserung der Wirksamkeit, Persistenz und Sicherheit konventioneller auf DLL3 und andere solide Tumorzielstrukturen gerichteter TCE eine neuartige Klasse von DLL3xCD3xCD2 trispezifischen Antikörpern entwickelt, basierend auf einem intern entwickelten CD3 VHH-Antikörper mit Affinität zu Cynomolgus-Affen. Diese trispezifischen TCE wurden in einer Reihe von in-vitro-Funktionstests evaluiert, wobei sie eine überlegene Wirksamkeit beim Tumorzelltod und bei der Aufrechterhaltung der T-Zell-Proliferation im Vergleich zum Eltern-bispezifischen TCE (DLL3xCD3) und tarlatamab zeigten, insbesondere bei niedrigen E/T-Verhältnissen, was die geringe T-Zell-Infiltration im TME solider Tumoren nachahmt. Darüber hinaus ging diese erhöhte Tumorzytotoxizität mit einem ausgeglichenen, aber erhöhten Zytokinprofil einher, wobei die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (wie TNFα usw.) reduziert war und eine tumorantigenunabhängige T-Zell-Aktivierung oder Zytokinfreisetzung auf einem insignifikanten Niveau blieb. In In-vivo-Studien zeigten diese trispezifischen TCE ein günstiges pharmakokinetisches Profil ähnlich IgG sowie eine stärkere antitumorale Aktivität als klinische Vergleichsprodukte in zwei humanen PBMC-rekonstituierten CDX-Modellen (SHP77 und NCI-H82). Zusammenfassend führt die Integration einer CD2-kostimulatorischen Domäne in einen auf DLL3 zielenden TCE zu einem neuartigen, next-generation TCE mit verbesserten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen in präklinischen Studien. IND-ermöglichende Studien sind im Gange mit dem Potenzial, in naher Zukunft in klinische Studien überzugehen. Zitationsformat: Cheng Luo, Devin Liu, Yingyu Li, Na jingjing, Nie Li, Fan Zhou, Xin Wang, Yang Xin, Mingzhu Shao, Tingting Yang, Hai Huang, Cheng Chen, Mingrui Du, Jiashun Cai, Li Chen, Yu Liang. A novel DLL3 trispecific T cell engager antibody integrating the CD2/CD58 co-stimulatory pathway demonstrates superior antitumor efficacy and balanced safety profile abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 4046.