免疫療法中の転移性トリプルネガティブ乳癌における腫瘍-微小環境の共進化

要旨 がん細胞は免疫系およびそれを取り巻く動的な微小環境によって常に形作られている。この共進化の解読は、腫瘍進行を駆動し治療反応を決定する要因を解明するために不可欠である。転移性トリプルネガティブ乳癌（mTNBC）は最も悪性度の高い乳癌サブタイプであり、より良い治療選択肢が求められている。最近のmTNBCに対する免疫療法試験では、一部のPD-L1陽性腫瘍で有望な結果が示されているが、反応が限定的かつ一貫しない理由は不明である。これらの動態を調査するために、私たちは空間プロテオミクス（MIBI、40重タンパク質）および空間トランスクリプトミクス（CosMx、6千重）を組み合わせた多モーダル縦断的データセットを構築した。対象はPD-L1状態に関係なくニボルマブを投与された第II相TONIC試験参加mTNBC患者（NCT02499367）である。110人から400の組織サンプル（治療前および治療中の生検組織）が収集され、免疫療法中の腫瘍と微小環境の相互作用および進化の詳細分析が可能になった。完全奏効または部分奏効、または24週を超える病勢安定の患者を反応者と分類した。SpaTopicアルゴリズムを用いてデータセットから10の空間的ニッチ（細胞の近隣領域）を抽出し、そのうち6つはがん細胞が優勢であった。これらを遺伝子発現に基づく細胞クラスタと比較したところ、腫瘍細胞状態とその空間ニッチ間に有意な関連が示された。例えば、腫瘍炎症応答遺伝子群は免疫浸潤ニッチと関連し、低酸素および上皮間葉転換（EMT）遺伝子群は腫瘍の中心に関連していた。空間トランスクリプトミクスデータから推定されたコピー数変異に基づくゲノムクラスタも定義した。同一ゲノムクラスタ内で多様な細胞状態と空間ニッチが観察され、がん細胞が遺伝的変異なしに異なるニッチに適応しうることを示した。特に反応者は免疫療法前後で細胞状態と空間ニッチの変化がより組織的かつ一貫していたのに対し、非反応者は患者特異的な細胞状態を示した。例えば、反応者のがん細胞は炎症応答遺伝子の発現増加を示し、非反応者は多様な細胞状態を示した。この多次元的アプローチはmTNBCにおける腫瘍-免疫相互作用の理解を進め、免疫療法反応を向上させる潜在的戦略を提供する。