Gezielte Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs mit RAS-Inhibition und Strahlentherapie

Abstract Hintergrund: Die Strahlentherapie (RT) ist eine wichtige Behandlungsmodalität für lokal fortgeschrittenes PDAC, jedoch ist PDAC durch eine intrinsische und erworbene Radioresistenz gekennzeichnet. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die Radioresistenz von PDAC teilweise durch Abwehrmechanismen gegen Cuproptose, einen kupferabhängigen, mit der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) verbundenen Zelltodweg, verursacht wird. KRAS-mutantes PDAC ist stark von mitochondrialer OXPHOS abhängig und wird mit KRAS-Inhibition noch empfindlicher gegenüber Cuproptose. Wir stellen fest, dass diese Verwundbarkeit therapeutisch genutzt werden kann, wobei KRAS-Inhibitoren mit RT synergistisch wirken, um kupfergetriebenen Zelltod zu verstärken und Radioresistenz abzuschwächen. Methoden: KPC-Krebszellen wurden orthotopisch in die Bauchspeicheldrüse von Mäusen injiziert und einer RT mit klinisch relevanten Dosen (40 Gy in 5 Fraktionen) unterzogen. Tumoren wurden entweder unmittelbar nach der Bestrahlung (Tag 6 nach stereotaktischer Körperstrahlentherapie, SBRT) oder zum Zeitpunkt des Rezidivs und der Euthanasie (ca. Tag 40) entnommen, und Genexpressionsänderungen wurden mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung identifiziert. MIA PaCa-2- und PANC-1-Zellen wurden mit einem Pan-RAS-Inhibitor (iRAS) behandelt, um Auswirkungen auf Zellviabilität und Proteinausdruck zu bewerten, und Cuproptose-Abwehrgene wurden genetisch modifiziert, um die Wege zu bestimmen, die den durch RAS-Inhibition induzierten Zelltod vermitteln. Ergebnisse: In den rezidivierenden KPC-Tumoren beobachteten wir, dass therapieresistente PDAC-Tumoren Metallothioneine (Mt1 und Mt2) konsequent überexprimieren. Bemerkenswerterweise nimmt die Expression von Mt1 und Mt2 progressiv vom therapienaiven Status über post-SBRT bis zum Zeitpunkt des Rezidivs zu. Diese Metallothioneine spielen eine Schlüsselrolle bei der Bindung von intrazellulärem Kupfer, was zu niedrigeren freien Kupferkonzentrationen in den radioresistenten Läsionen führt. Diese Bindung erhält lipoylierte Enzyme und trägt zur Strahlenresistenz der Tumorzellen bei. Die Behandlung von PDAC-Zellen mit iRAS führte nach 24 Stunden zu einem Anstieg lipoylierter Proteine. Die Überexpression von CTR1, einem Kupferimporter, in PDAC-Zellen erhöhte die Empfindlichkeit gegenüber RT in Gegenwart von Kupfer und iRAS. Schlussfolgerungen: Die gezielte Beeinflussung der Cuproptose kann eine praktikable Option für therapieresistente Krebsarten wie PDAC sein. Wir haben festgestellt, dass Zellen bei Entwicklung von Radioresistenz kupferabwehrbezogene Gene hochregulieren und dass die iRAS-Therapie als „Primer“ dienen könnte, um PDAC-Zellen für Cuproptose zu sensibilisieren. Zitierform: Candise L. Tat, Kimal Rajapakshe, Emma Rodriguez, Vincent Bernard-Pagan. Targeting pancreatic cancer with combination RAS inhibition and radiation therapy abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6609.