Anticorpos Agonistas CD40 na Imunoterapia do Câncer

CD40 é um membro da superfamília de receptores do TNF (fator de necrose tumoral) presente na superfície celular. Após ativação, CD40 pode permitir que células dendríticas promovam a ativação de células T antitumorais e reeduquem macrófagos para destruírem o estroma tumoral. Numerosos anticorpos agonistas CD40 de variadas formulações foram avaliados em clínica e mostraram ser toleráveis e viáveis. A administração associa-se à síndrome de liberação de citocinas de intensidade leve a moderada (mas transitória), facilmente manejada em ambiente ambulatorial. Atividade antitumoral com ou sem terapia com anticorpo monoclonal anti-CTLA4 foi observada em pacientes com melanoma, e regressões tumorais significativas foram observadas em pacientes com câncer pancreático, mesotelioma e outros tumores em combinação com quimioterapia. Em estudo recente de quimioterapia mais anticorpo monoclonal CD40, com ou sem anticorpo monoclonal PD-1, a taxa de resposta objetiva em pacientes com câncer pancreático metastático não tratado foi superior a 50%. Mecanicamente, a combinação de quimioterapia seguida de anticorpo monoclonal CD40 funciona como uma vacina in situ; além disso, a destruição do estroma por macrófagos ativados por CD40 pode melhorar a entrega da quimioterapia. Evidências até o momento sugerem que a ativação de CD40 é um mecanismo crítico e não redundante para converter os chamados tumores frios em tumores quentes (com infiltração tumoral proeminente de células T), sensibilizando-os à inibição do checkpoint.