Plataforma Multimodal Multi-Órgão-em-um-Chip para Investigar Interações Tumor-Hepáticas e Avançar a Triagem de Pródrogas

Para avançar no desenvolvimento de sistemas microfisiológicos com fidelidade metabólica aprimorada, é fundamental recriar a arquitetura multicelular tridimensional nativa, permitindo medições não invasivas e multiparamétricas. Aqui, apresentamos uma plataforma multimodal multi-OoC projetada para investigar interações tumor-hepáticas e otimizar a triagem de pródrogas. A plataforma possui um circuito microfluídico sofisticado com válvulas atuadas pneumaticamente para perfusão dinâmica e arrays de micrubicados estrategicamente configurados que suportam a formação e maturação de construtos hepáticos 3D. Ao incorporar sinergicamente a detecção eletroquímica em tempo real com extração em fase sólida microextração acoplada à espectrometria de massas (SPME-LC-MS) para análise cinética farmacêutica, a plataforma permite monitoramento longitudinal não intrusivo do metabolismo da pródroga. Implementamos ainda um imunosensor baseado em impedância para avaliação em tempo real da hepatotoxicidade induzida por drogas, quantificando a albumina secretada em concentrações clínicas relevantes (1-80 µM). Como prova de conceito, avaliamos a ativação metabólica e subsequente eficácia antineoplásica de duas pródrogas, capecitabina e tamoxifeno, destacando a capacidade do sistema de elucidar vias de ativação metabólica hepática e eficácia antineoplásica resultante. Ao unificar modelos de tecido 3D com modalidades analíticas complementares em tempo real, este trabalho proporciona uma abordagem versátil e transformadora para avaliação in vitro de drogas e estudos mecanísticos de interação órgão-órgão. L. Z. concebeu o estudo. D. W. realizou os experimentos, analisou os dados e redigiu o manuscrito. L. Zhao redigiu e revisou o manuscrito. X. W. e G. G. auxiliaram na revisão do manuscrito. D. G., M. W. e Y. Z. auxiliaram na realização dos testes de espectrometria de massas da droga parental e seus metabólitos. T. C. auxiliou em todo o trabalho relacionado à seção de proteômica. Y. H. e S. B. auxiliaram na fabricação e caracterização do chip. L. Z. e X. W. supervisionaram o projeto de pesquisa. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.