VarScan 2: Entdeckung somatischer Mutationen und Kopienzahlveränderungen bei Krebs durch Exomsequenzierung

Krebs ist eine durch genetische Variation und Mutation verursachte Krankheit. Exomsequenzierung kann zur Entdeckung dieser Varianten und Mutationen in Hunderten von Tumoren genutzt werden. Hier stellen wir ein Analysetool, VarScan 2, zur Erkennung somatischer Mutationen und Kopienzahlveränderungen (CNAs) in Exomdaten von Tumor-Normal-Paaren vor. Im Gegensatz zu den meisten aktuellen Ansätzen liest unser Algorithmus Daten beider Proben gleichzeitig ein; ein heuristischer und statistischer Algorithmus erkennt Sequenzvarianten und klassifiziert sie nach ihrem somatischen Status (Keimbahn, somatisch oder LOH); während ein Vergleich der normalisierten Lesetiefe relative Kopienzahländerungen abgrenzt. Wir wenden diese Methoden auf die Analyse von Exomsequenzdaten von 151 hochgradigen Ovarialtumoren an, die im Rahmen des Cancer Genome Atlas (TCGA) charakterisiert wurden. Wir validierten etwa 7790 somatische kodierende Mutationen und erreichten 93 % Sensitivität und 85 % Präzision bei der Detektion von Einzel-Nukleotid-Varianten (SNVs). Die auf dem Exom basierende CNA-Analyse identifizierte durchschnittlich 29 großflächige Veränderungen und 619 fokale Ereignisse pro Tumor. Wie in unserer vorherigen Analyse dieser Daten beobachteten wir häufige Amplifikationen von Onkogenen (z.B. CCNE1, MYC) und Deletionen von Tumorsuppressoren (NF1, PTEN und CDKN2A). Wir suchten mit dem Algorithmus zur Diagonalsegmentierung der Korrelationsmatrix (CMDS) nach weiteren rezidivierenden fokalen CNAs, der 424 signifikante Ereignisse identifizierte, die 582 Gene betreffen. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse die robuste Leistungsfähigkeit von VarScan 2 für die Erkennung somatischer Mutationen und CNAs und beleuchten die Landschaft genetischer Veränderungen beim Ovarialkarzinom neu.