Activité du dégradant PROTAC MDM2 dans les cellules leucémiques primaires et les modèles PDX

Résumé MDM2 est une ligase ubiquitine E3 qui favorise la dégradation du suppresseur de tumeur p53 et est devenue une cible thérapeutique dans le traitement des tumeurs TP53 de type sauvage (wt). Dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), les mutations de TP53 sont peu fréquentes (15–20 %), mais p53 de type sauvage est souvent inactivée par surexpression de MDM2. Ainsi, les inhibiteurs de MDM2 sont actuellement en essais cliniques pour la LMA. Cependant, la stabilisation de p53 par ces inhibiteurs induit la surexpression de MDM2, ce qui limite leur efficacité clinique. Les molécules chimeriques ciblant la protéolyse (PROTAC) qui dégradent MDM2 peuvent surmonter cette rétroaction. MD-265 est un PROTAC qui recrute CRBN, dégrade MDM2, restaure p53 et induit l'apoptose. Nous avons testé MD-265 dans des cultures ex vivo de 105 cellules souches leucémiques (LSC) primaires. La IC 50 cytotoxique médiane pour MD-265 était de 16 nM, la IC 50 médiane pour MI-1061 était 150 fois plus élevée. Les LSC avec une IC 50 > 1 µM ont été classées comme résistantes à MD-265 et portaient des mutations dans TP53. Les cellules souches hématopoïétiques normales présentaient une IC 50 100 fois plus élevée (818 nM) que les LSC. Les modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) de LMA chez des souris NSG-SGM3 ont été traités avec MD-265 ou un inhibiteur oral de MDM2. Dans les modèles PDX, MD-265 n'était pas toxique et prolongeait la survie. MD-265 est un dégradant puissant et spécifique de MDM2 avec une large activité préclinique et un candidat médicament prometteur pour le traitement des leucémies.