Resumo CT260: Pembrolizumab e modificação epigenética com azacitidina reprogramam o microambiente tumoral do câncer epitelial de ovário resistente a platina: achados clínicos e translacionais de um estudo de fase II

Resumo Introdução: Modulares epigenéticos podem sensibilizar o câncer de ovário resistente a platina (PROC) à inibição do checkpoint imunológico através da reprogramação do microambiente tumoral. Métodos: Reportamos achados clínicos e translacionais de um estudo de fase II não randomizado de pembrolizumab e azacitidina oral em 34 mulheres com PROC (NCT02900560). Critérios de elegibilidade incluíram idade ≥ 18 anos, status de desempenho ECOG 0-1, doença mensurável e resistência a platina, câncer epitelial de ovário confirmado histologicamente, carcinoma de trompa de Falópio ou carcinoma peritoneal primário. Desfechos primários incluíram segurança, tolerabilidade, taxa de resposta geral (ORR) e taxa de controle da doença (DCR). Desfechos secundários incluíram resposta a CA-125. O efeito da modulação epigenética combinada e imunoterapia foi avaliado por análises transcriptômicas de 72 tumores biopsiados em série. Análises de expressão gênica alvo foram usadas para identificar genes e vias diferencialmente expressos, e sequenciamento de RNA em larga escala foi utilizado para análises de enriquecimento de conjuntos de genes (GSEA) e inferência de montagens do receptor de células T (TCR). Resultados: A combinação de azacitidina e pembrolizumab foi moderadamente bem tolerada, com os eventos adversos grau 3-4 mais comuns sendo efeitos gastrointestinais e anemia. A ORR foi de 2,9% e a DCR de 50%; com 3 dos 27 pacientes avaliáveis atingindo resposta de CA-125. Análises de expressão gênica diferencial revelaram uma regulação positiva de genes inflamatórios e citolíticos (p ajustado por FDR=0,005) e checkpoints co-inibitórios (p=0,005) após 6 semanas de terapia. Houve regulação positiva das vias de sinalização de interferon (p=0,006), apresentação de antígeno (p=0,003), sinalização coestimuladora (p=0,002) e adesão e migração de células imunes (p=0,005) durante a terapia, juntamente com aumento da densidade de células T CD8+ (p=0,05). Análises GSEA foram concordantes, mostrando enriquecimento de conjuntos gênicos imunes e inflamatórios durante a terapia e regulação positiva de conjuntos relacionados à resposta a IFN-γ, citotoxicidade mediada por células natural killer e interações imunorregulatórias (p < 10^-13). Os achados não foram confundidos pelo subtipo histológico. Análises da abundância de TCR avaliando expansões e regressões clonotípicas significativas indicaram remodelação dos repertórios intra-tumorais de TCR durante a terapia. Além disso, pacientes com resposta clínica e/ou CA-125 apresentaram enriquecimento de conjuntos gênicos marcadores inflamatórios na linha de base (p < 10^-10) e de conjuntos gênicos de resposta imune adaptativa e conservada durante a terapia (p < 10^-9). Conclusões: Nossos achados destacam o potencial dos moduladores epigenéticos para remodelar o microambiente tumoral do PROC para um fenótipo mais inflamatório e podem indicar abordagens para aumentar a resposta à imunoterapia. Formato da citação: Blair V. Landon, Julia L. Boland, Andrea E. Wahner Hendrickson, Deborah K. Armstrong, Boris Winterhoff, Jaime Wehr, Akshaya V. Annapragada, Christopher Cherry, Archana Balan, Guneet Kaleka, Victor E. Velculescu, Stephen B. Baylin, Cynthia A. Zahnow, Dennis J. Slamon, Gottfried E. Konecny, John A. Glaspy, Valsamo (Elsa) Anagnostou. Pembrolizumab e modificação epigenética com azacitidina reprogramam o microambiente tumoral do câncer epitelial de ovário resistente a platina: achados clínicos e translacionais de um estudo de fase II resumo. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Parte 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 17-22 abr. 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): Resumo nº CT260.