ZNRF2-vermittelte CD-M6PR-Degradation und lysosomale Dysfunktion verschlechtern die zelluläre Seneszenz und das Altern.

Lysosomale Dysfunktion ist ein Kennzeichen der zellulären Seneszenz, doch die Mechanismen, die den lysosomalen Proteintransport steuern, sind noch nicht vollständig verstanden. Hier zeigen wir, dass CD-M6PR, ein Hauptrezeptor für den Transport lysosomaler Enzyme, in seneszenten Fibroblasten sowie bei alten Mäusen und Menschen deutlich reduziert ist und dass sein Verlust mit dem Ausmaß der autolysosomalen Beeinträchtigung korreliert. Mechanistisch beruht die Reduktion von CD-M6PR in seneszenten Zellen hauptsächlich auf einer beschleunigten proteasomvermittelten Degradation. Mithilfe von strukturellen Vorhersagen und experimenteller Validierung identifizierten wir die E3-Ubiquitin-Ligase ZNRF2 als kritischen Mediator der schnellen Degradation von CD-M6PR in seneszenten Zellen, ermöglicht durch die erhöhter Expression von ZNRF2 in diesen Zellen. Wir verbinden weiterhin die stressinduzierte mTORC1-Aktivierung mit einer erhöhten ZNRF2-Expression, die wiederum die CD-M6PR-Proteinspiegel senkt, den Transport lysosomaler Enzyme beeinträchtigt und die Funktion der Autolysosomen kompromittiert, wodurch die zelluläre Seneszenz verstärkt wird. Zusammenfassend definieren diese Daten eine bisher unbekannte mTORC1-ZNRF2-CD-M6PR-Achse und offenbaren einen neuen Mechanismus, durch den abweichende mTORC1-Signalisierung lysosomale Dysfunktion und Seneszenz fördert, mit potenziellen Implikationen für die therapeutische Zielgerichtetheit altersbedingter Pathologien.