詳細な腫瘍部位別にみた若年発症および高年発症大腸がんの腫瘍変異および微生物プロファイル：国際共同解析

背景：腸を通過する微生物叢の病態生理学的重要性を踏まえ、大腸がんの変異および微生物プロファイルは詳細な解剖学的部位に沿って漸次変化し、その傾向は診断年齢およびマイクロサテライト不安定性（MSI）状態によって異なると仮説を立てた。方法：Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortiumのターゲットシーケンシングデータ（N=5685）とHealth Professionals Follow-up StudyおよびNurses’ Health Studyの組織微生物データ（N=1389）を用い、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、S状結腸、直腸に沿った大腸癌の体細胞変異および選択された細菌種を評価した。結果：IGF/PI3K、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）/RAS、TGFB、WNTシグナル伝達経路の遺伝子変異の発現頻度は盲腸から直腸にかけて減少傾向を示した（すべてP傾向<0.0001）。また、Bacteroides fragilis（P傾向<0.0001）およびFusobacterium nucleatum（P傾向=0.0029）の高レベルも同様に認められた（ただしエンテロトキシン産生Bacteroides fragilisやpks+ Escherichia coliは除く）。逆にTP53経路変異は盲腸から直腸にかけて増加傾向を示した（P傾向<0.0001）。50歳以上の後年発症例と同様に、50歳未満の若年発症例でもIGF/PI3K、RTK/RAS、TGFB、WNT経路変異の盲腸から直腸への減少傾向およびTP53経路変異の増加傾向が認められた。一方で、これらの傾向は非MSI-high腫瘍で認められたが、MSI-high腫瘍では認められなかった（すべてP交互作用<0.0052）。結論：非MSI-high大腸癌ではIGF/PI3K、RTK/RAS、TGFB経路変異の盲腸から直腸への減少傾向とTP53経路変異の増加傾向が認められたのに対し、MSI-high腫瘍ではこれらの傾向が見られなかった。本研究は、大腸癌研究において詳細な結腸サブサイト情報と腫瘍の分子・微生物特徴の統合的評価の重要性を示している。