Ectodomínio EpEX de EpCAM é um ligante de EGFR que contrapõe a transição epitélio-mesenquimal mediada por EGF através da modulação da fosfo-ERK1/2 em cânceres de cabeça e pescoço

Carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCCs) são caracterizados por uma heterogeneidade molecular excepcional que resulta em severa resistência à terapia e desfecho clínico desfavorável. A heterogeneidade inter- e intratumoral na transição epitélio-mesenquimal (EMT) foi recentemente revelada como um parâmetro principal de pior desfecho clínico. Aqui, abordamos a expressão e função do alvo terapêutico receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e do determinante principal da diferenciação epitelial molécula de adesão celular epitelial (EpCAM) em amostras clínicas e modelos in vitro de HNSCCs. Descrevemos melhora na sobrevivência de pacientes com HNSCC EGFRlow/EpCAMhigh (n = 180) e fornecemos uma base molecular para as disparidades observadas no desfecho clínico. EGF/EGFR possuem capacidades duplas dependentes de concentração, como indutores de proliferação e EMT através da ativação diferencial do comutador molecular central quinase regulada por sinal extracelular fosforilada 1/2 (pERK1/2) e fatores de transcrição de EMT (EMT-TFs) Snail, homeobox ligado à caixa E de dedo de zinco 1 (Zeb1) e Slug. Além disso, o ectodomínio solúvel de EpCAM (EpEX) foi identificado como um ligante de EGFR que ativa pERK1/2 e AKT fosforilado (pAKT) e induz proliferação dependente de EGFR, mas reprime EMT mediada por EGF, ativação de Snail, Zeb1 e Slug, e migração celular. A repressão de EMT por EpEX é realizada por meio da modulação competitiva da intensidade de ativação de pERK1/2 e inibição dos EMT-TFs, refletida nos níveis de pERK1/2 e seu alvo Slug em amostras clínicas. Consequentemente, alta expressão de pERK1/2 e/ou Slug previu desfecho desfavorável em HNSCCs. Portanto, EpEX é um ligante de EGFR que induz proliferação mas contrapõe a EMT mediada pelo eixo EGF/EGFR/pERK1/2. Assim, a interação molecular emergente EGFR/EpCAM representa um alvo promissor para melhorar o tratamento adjuvante personalizado de pacientes com HNSCCs.