Uma Análise Proteogenômica Abrangente e Espacial da Resistência Inata e Adquirida do Melanoma Metastático às Terapias de Bloqueio de Checkpoint Imune

Embora um subconjunto de pacientes com melanoma metastático obtenha respostas duradouras às terapias de bloqueio de checkpoint imune (ICB), a maioria acaba apresentando resistência inata ou adquirida a esses tratamentos. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes à resistência às terapias ICB permanecem obscuros e necessitam ser esclarecidos. Aqui, investigamos abrangentemente o tumor e o microambiente imune tumoral (TIME) de espécimes tumorais pareados pré e pós-tratamento de pacientes com melanoma metastático que eram resistência primária ou secundária às terapias anti-CTLA-4 e/ou anti-PD-1/PD-L1. A análise de genes diferencialmente expressos (DEG) e a análise de enriquecimento em conjuntos gênicos de amostra única (ssGSEA) com dados transcriptômicos identificaram o ciclo celular e a sinalização de c-MYC como assinaturas de resistência baseadas em vias. E a análise de rede de coexpressão gênica ponderada (WGCNA) revelou a ativação de um meta-programa de resistência cruzada envolvendo vias de sinalização chave relacionadas à progressão tumoral em melanoma resistente a ICB. Além disso, a análise espacialmente resolvida, baseada em imagem, de monitoramento imune usando o perfis digitais espaciais (DSP) da NanoString e Imunofluorescência Cíclica (CyCIF) mostrou infiltração de células imunes supressoras no microambiente tumoral do melanoma com resistência às terapias ICB. Nosso estudo revela os mecanismos moleculares subjacentes à resistência às terapias ICB em pacientes com melanoma metastático ao realizar essas análises integradas de dados multidimensionais, e fornece a base para terapias de resgate que potencialmente superarão a resistência às terapias ICB.