A Base Molecular da Resistência a Medicamentos contra Inibidores da Protease NS3/4A do Vírus da Hepatite C

O vírus da hepatite C (HCV) infecta mais de 170 milhões de pessoas em todo o mundo e é a principal causa de doenças hepáticas crônicas, incluindo cirrose, insuficiência hepática e câncer de fígado. As terapias antivirais disponíveis causam efeitos colaterais graves e são eficazes apenas para um subconjunto de pacientes, embora os resultados do tratamento tenham sido recentemente aprimorados pela terapia combinada que inclui boceprevir e telaprevir, que inibem a protease viral NS3/4A. Apesar dos esforços extensivos para desenvolver inibidores de protease de próxima geração mais potentes, a eficácia a longo prazo desta classe de medicamentos é desafiada pelo rápido surgimento de resistência. Mutações em sítios únicos nos resíduos da protease R155, A156 e D168 conferem resistência a quase todos os inibidores em desenvolvimento clínico. Assim, desenvolver a próxima geração de medicamentos que mantenham atividade contra um espectro mais amplo de variantes virais resistentes requer uma compreensão abrangente da base molecular da resistência a medicamentos. Neste estudo, 16 estruturas cristalinas de alta resolução de quatro inibidores representativos da protease — telaprevir, danoprevir, vaniprevir e MK-5172 — em complexo com a protease selvagem e três principais variantes resistentes a medicamentos R155K, A156T e D168A, revelam fundamentos moleculares únicos da resistência a cada medicamento. Os medicamentos exibem suscetibilidades diferenciais a essas variantes da protease em ensaios enzimáticos e antivirais. Telaprevir, danoprevir e vaniprevir interagem diretamente com os sítios que conferem resistência quando mutados, enquanto MK-5172 interage em uma conformação única com a tríade catalítica. Esse modo novo de ligação do MK-5172 explica sua potência mantida contra duas variantes multirresistentes, R155K e D168A. Essas descobertas definem a base molecular da resistência aos inibidores da protease N3/4A do HCV e fornecem estratégias potenciais para o desenvolvimento de terapias robustas contra este vírus de rápida evolução.