丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂药物耐药性的分子基础

丙型肝炎病毒（HCV）感染全球超过1.7亿人，是慢性肝病的主要原因，包括肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。现有的抗病毒疗法副作用严重，且仅对部分患者有效，尽管通过现包含波塞瑞韦和特拉匹韦的联合疗法，治疗效果已有所改善，这些药物可抑制病毒NS3/4A蛋白酶。然而，尽管进行了广泛努力开发更强效的下一代蛋白酶抑制剂，该药物类别的长期疗效仍然面临耐药快速出现的挑战。蛋白酶残基R155、A156和D168的单点突变会引起临床开发中几乎所有抑制剂的耐药性。因此，开发能够对更广泛耐药病毒变体保持活性的下一代药物，需要全面理解药物耐药的分子基础。在本研究中，我们获得了四种代表性蛋白酶抑制剂——特拉匹韦、达诺瑞韦、万尼普韦和MK-5172——与野生型蛋白酶及三种主要耐药变体R155K、A156T和D168A的16个高分辨率晶体结构，揭示了各药物耐药的独特分子机制。这些药物在酶学和抗病毒测定中对这些蛋白酶变体表现出不同的敏感性。特拉匹韦、达诺瑞韦和万尼普韦直接与突变引起耐药的位点相互作用，而MK-5172则以独特构象与催化三联体结合。这种MK-5172的新型结合方式解释了其对两种多药耐药变体R155K和D168A保持效力。研究结果阐明了HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药的分子基础，并为设计针对这一快速变异病毒的稳健疗法提供了潜在策略。