Un análisis proteogenómico y espacial integral de la resistencia innata y adquirida del melanoma metastásico a terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario

Aunque un subconjunto de pacientes con melanoma metastásico logra respuestas duraderas a las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB), la mayoría finalmente exhibe resistencia innata o adquirida a estos tratamientos. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia a las terapias ICB permanecen elusivos y es necesario elucidarlos. Aquí, investigamos de manera integral el tumor y el microambiente inmune tumoral (TIME) de muestras tumorales pareadas pre- y post-tratamiento de pacientes con melanoma metastásico que presentaban resistencia primaria o secundaria a terapias anti-CTLA-4 y/o anti-PD-1/PD-L1. El análisis de genes diferencialmente expresados (DEG) y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes de muestra única (ssGSEA) con datos transcriptómicos identificaron el ciclo celular y la señalización c-MYC como firmas de resistencia basadas en vías. Y el análisis de redes ponderadas de coexpresión génica (WGCNA) reveló la activación de un meta-programa de resitencia cruzada que involucra vías de señalización clave relacionadas con la progresión tumoral en melanoma resistente a ICB. Además, el análisis inmunomonitorizado espacialmente-resuelto basado en imágenes, mediante el perfilado espacial digital (DSP) de NanoString y la inmunofluorescencia cíclica (CyCIF), mostró infiltración de células inmunes supresoras en el microambiente tumoral de melanoma con resistencia a terapias ICB. Nuestro estudio revela los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia a terapias ICB en pacientes con melanoma metastásico mediante análisis integrados de datos multidimensionales, y proporciona un fundamento para terapias de rescate que potencialmente superen la resistencia a las terapias ICB.