Las células CAR T que apuntan simultáneamente a FGFR4 y CD276 muestran un potente efecto antitumoral contra el rabdomiosarcoma infantil

Resumen Las células T con receptor quimérico de antígeno (CAR) dirigidas al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FGFR4), un receptor tirosina superficial altamente expresado en rabdomiosarcoma (RMS), ya están en fase clínica de desarrollo, pero la heterogeneidad tumoral y la activación subóptima podrían limitar su potencia. Aquí reportamos una estrategia de optimización de las propiedades coestimuladoras y de direccionamiento de un CAR para FGFR4. Reemplazamos la bisagra y el dominio transmembrana de CD8 y el dominio coestimulador 4-1BB por los de CD28. Los CAR resultantes muestran una actividad antitumoral mejorada en varios modelos de xenoinjertos de RMS, excepto en una línea celular tumoral agresiva, RMS559. Al buscar un objetivo directo del factor de transcripción regulador central del RMS MYOD1, identificamos otra proteína de superficie, CD276, como un objetivo potencial. Los CAR bicistrónicos (BiCisCAR) dirigidos tanto a FGFR4 como a CD276, que contienen dos dominios coestimuladores distintos, presentan actividades antitumorales superiores, prolongadas, persistentes e intensificadas en comparación con el CAR optimizado específico de FGFR4 y con otro BiCisCAR que tiene el mismo dominio coestimulador 4-1BB. Nuestro estudio establece así la prueba de concepto para una terapia con células CAR T que apunta tanto a FGFR4 como a CD276 en RMS.