Actividad biológica comparativa de palbociclib y ribociclib en cáncer de mama positivo para receptores hormonales

Resumen Este estudio examina los efectos biológicos de palbociclib y ribociclib en cáncer de mama positivo para receptores hormonales, crucial para el ensayo clínico prospectivo de fase III HARMONIA. Exploramos los impactos a nivel molecular de estos inhibidores de CDK4/6, enfocándonos en líneas celulares y muestras tumorales derivadas de pacientes. Tratamos líneas celulares de cáncer de mama HR+ (T47D, MCF7 y BT474) con palbociclib o ribociclib (100 nM o 500 nM), solos o combinados con fulvestrant (1 nM), durante períodos de 24, 72 o 144 horas. Nuestras evaluaciones incluyeron la expresión génica PAM50, la fosforilación de RB1, los niveles de proteína Lamin-B1 y la actividad de β-galactosidasa asociada a senescencia. Además, analizamos firmas génicas PAM50 de los ensayos fase II CORALLEEN y NeoPalAna. Ambos inhibidores de CDK4/6 inhibieron la proliferación de manera similar en las líneas celulares. A 100 nM, ambos medicamentos redujeron parcialmente p-RB1, con reducciones adicionales a 500 nM después de 144 horas. El tratamiento provocó una reducción en la expresión de Lamin-B1 y un aumento en la actividad de β-galactosidasa asociada a senescencia. Ambos fármacos aumentaron las firmas Luminal A y redujeron las Luminal B y de proliferación en ambas dosis. Sin embargo, la firma enriquecida en HER2 disminuyó significativamente solo con la dosis mayor de 500 nM. Cambios correspondientes se observaron en muestras tumorales de los estudios CORALLEEN y NeoPalAna. A las 2 semanas de tratamiento, ambos medicamentos redujeron significativamente la firma enriquecida en HER2, pero en la cirugía esta reducción fue consistente solo con ribociclib. Nuestros hallazgos sugieren que aunque ambos inhibidores de CDK4/6 modulan eficazmente vías biológicas clave en cáncer de mama HR+/HER2-, las diferencias en su impacto, especialmente sobre la firma enriquecida en HER2, dependen de la dosis, son influenciadas por la adición de fulvestrant y merecen nueva investigación.