Cartografiando la heterogeneidad y el paisaje espacial de los subtipos moleculares de consenso en el cáncer colorrectal.

e15647 Antecedentes: La alta heterogeneidad entre pacientes y la diversidad espacial dentro de los tumores representan desafíos significativos para mejorar los resultados en el cáncer colorrectal (CCR). A pesar de la elucidación de los subtipos moleculares de consenso (CMS), se ha logrado poco progreso en traducir este conocimiento en beneficios clínicos. La heterogeneidad intratumoral de CMS sigue siendo un área relativamente inexplorada y la comprensión de la interacción entre subtipos ofrece promesas para mejorar la prognosticación. Aprovechamos la transcriptómica espacial (ST) para mejorar la comprensión de la heterogeneidad y distribución espacial de CMS, con el objetivo de avanzar en la terapia personalizada mediante un subtipado molecular de alta resolución. Métodos: Se realizó ST utilizando la plataforma 10x Genomics Visium en especímenes de CCR embebidos en parafina para los cuales se disponía de datos clínicopatológicos completos y de resultados clínicos a largo plazo. Los datos de ST fueron deconvolucionados respecto a los datos de secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) de CMS, generando mapas de paisajes CMS a una resolución de 55 micrones. Se utilizó un modelo de aprendizaje profundo preentrenado para identificar clases distintas de tejido CCR (epitelio tumoral, estroma, etc.) dentro de imágenes H&E, permitiendo la correlación espacial de la histomorfología con CMS. La composición celular dentro de estos mapas CMS se cuantificó mediante la deconvolución de seis tipos celulares principales usando datos de referencia de scRNA-seq. Se generaron muestras pseudo-bulk a partir de los datos de ST para evaluar comportamientos CMS y calcular actividades de vías. Resultados: Se analizaron 40 pacientes con CCR usando ST y perfilado H&E (13, 8, 14 y 5 de los estadios 1 a 4, respectivamente). El seguimiento medio fue de 112 meses (rango 1–192). La heterogeneidad intratumoral de CMS fue evidente en todos los pacientes, con composiciones CMS diversas. Usando el índice de diversidad de Simpson para cuantificar esta heterogeneidad, observamos una correlación significativa entre la heterogeneidad y la supervivencia específica por enfermedad (DSS) (p = 0.03). Los paisajes CMS mostraron patrones espaciales distintos entre categorías de tejido (puntuación F1 promedio: prueba = 0.92, validación = 0.89. Categorías de tejido basadas en aprendizaje profundo de imágenes H&E). Los tumores con niveles más altos de CMS1 o 4 se asociaron con peor pronóstico. La estratificación por el biomarcador compuesto CMS (CMS1+CMS4)/(CMS2+CMS3) produjo una separación significativa en la curva Kaplan-Meier para DSS (p = 0.018). Conclusiones: Este estudio demuestra que los tumores de CCR contienen una heterogeneidad intratumoral de CMS significativa que no es detectable mediante métodos de clasificación bulk. Los patrones espaciales en las topografías transcripcionales CMS se correlacionan con la morfología derivada de H&E, lo que sugiere el potencial para estimar la composición CMS a partir de características histopatológicas. Es importante destacar que mostramos que los biomarcadores derivados de CMS espacialmente compuestos poseen un fuerte potencial pronóstico. La capacidad de decodificar patrones topográficos CMS y asociarlos con resultados clínicos ofrece un gran potencial para avanzar en la terapia personalizada para CCR.