Paisaje mutacional y patrón evolutivo de las metástasis peritoneales en el cáncer colorrectal.

e15533 Antecedentes: Las metástasis peritoneales ocurren en aproximadamente el 10% de todos los pacientes con cáncer colorrectal (CCR), y están asociadas con una morbilidad significativa y peor resultado clínico. Hasta la fecha, el patrón evolutivo y los mecanismos moleculares de las metástasis peritoneales permanecen en gran medida desconocidos, lo que ha proporcionado pocos conocimientos para la prevención y el tratamiento de este subgrupo de pacientes con CCR. Métodos: Realizamos secuenciación del exoma completo (WES) en 49 muestras de tumores primarios coincidentes, metástasis peritoneales y metástasis en ganglios linfáticos de 11 pacientes con CCR. Se llevaron a cabo reconstrucción filogenética y análisis evolutivos para investigar el modo y la ruta de diseminación metastásica. El momento de la diseminación metastásica se infirió usando SCIMET. Se analizaron y validaron eventos impulsores asociados a metástasis en dos cohortes independientes. Finalmente, se evaluó la accionabilidad terapéutica de las alteraciones somáticas. Resultados: La caracterización de la diseminación metastásica encontró que 3 de 11 pacientes mostraron diseminación monoclonal, mientras que los otros 8 presentaron diseminación policlonal, de los cuales 6 fueron monofiléticos y 2 polifiléticos. En cinco pacientes, observamos evidencia del modo metástasis-sembrando-metástasis entre las metástasis peritoneales. Además, las metástasis peritoneales fueron principalmente sembradas por el tumor primario y no por la metástasis en ganglios linfáticos. La inferencia del momento metastásico indicó que la mayoría (9 de 11) de las metástasis peritoneales ocurrieron temprano, antes de que el tumor primario fuera clínicamente detectable. Se identificaron alteraciones genéticas asociadas con las metástasis peritoneales, incluyendo mutaciones somáticas en TP53, SMAD4, KRAS, RNF43 y SMARCB1, así como amplificaciones focales (8p24) y pérdidas (17p12). El análisis de accionabilidad terapéutica identificó alteraciones oncogénicas potencialmente dirigibles en todos los pacientes. Conclusiones: Nuestros resultados proporcionan importantes conocimientos sobre las características evolutivas de las metástasis peritoneales, lo que tiene profundas implicaciones para la predicción, prevención y tratamiento de la metástasis peritoneal en CCR.