Escaneo mutacional integral de EGFR revela sensibilidades a TKI de mutantes del dominio extracelular

Resumen El receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR, se activa con frecuencia en el cáncer de pulmón y glioblastoma por alteraciones genómicas que incluyen mutaciones de cambio de sentido. Los diferentes espectros de mutaciones en estas enfermedades se reflejan en respuestas divergentes a la inhibición de EGFR: beneficio significativo en pacientes con cáncer de pulmón, pero limitado en glioblastoma. Aquí, reportamos un análisis mutacional integral de la función de EGFR. Realizamos mutagénesis por saturación de EGFR y evaluamos la función de aproximadamente 22,500 variantes en una línea celular de cáncer de pulmón humana dependiente de EGFR. Este enfoque revela un enriquecimiento de variantes insensibles a erlotinib, tanto conocidas como de significado desconocido, en los dominios de dimerización, transmembrana y cinasa. Varias variantes del dominio extracelular de EGFR, no asociadas con terapias dirigidas aprobadas, son sensibles a afatinib y dacomitinib in vitro. Dos pacientes con glioblastoma que presentan mutaciones somáticas G598V en el dominio de dimerización de EGFR muestran respuestas al tratamiento con dacomitinib, seguido de una mutación de resistencia dentro de la misma vía en un caso. En resumen, esta pantalla integral amplía el panorama de variantes funcionales de EGFR y sugiere una investigación clínica más amplia sobre la inhibición de EGFR para cánceres que portan mutaciones en el dominio extracelular.