Metabolic Impact of the Succinate/SUCNR1 Axis in Adipocytes: Insights into Circadian and Leptin Regulation

El teixit adipós (AT) és clau per al manteniment de l'equilibri energètic mitjançant la secreció de leptina, hormona que regula la homeòstasi energètica i l'adipositat corporal. Tot i que es coneixen els mecanismes d'acció de la leptina, els factors que afecten la seva producció són menys clars. Aquesta tesi doctoral investiga l'eix succinat/receptor de succinat 1 (SUCNR1) en adipòcits, mostrant que el succinat actua com un metabolit hormonal que activa SUCNR1, un receptor acoblat a proteïnes G (GPCR). Es revela que SUCNR1, a més de respondre a l'estrès i tenir efectes antilipolítics en AT, regula l'expressió de leptina i l'equilibri energètic. Utilitzant un model de ratolí KO específic per a Sucnr1 en adipòcits, experiments in vitro i estudis humans, es demostra que la deficiència de Sucnr1 en adipòcits millora la salut metabòlica, reduint la massa adiposa, augmentant el “browning” del AT blanc (WAT), i millorant la tolerància a la glucosa. No obstant això, aquesta deficiència també afecta la massa òssia i dificulta la resposta de la leptina després de la ingesta. Els mecanismes identificats són menys efectius en condicions d'obesitat, ja que els ratolins alimentats amb una dieta alta en greixos i deficients per a Sucnr1 en adipòcits mostren una major esteatosi hepàtica i intolerància a la glucosa. SUCNR1 també regula el rellotge circadià en AT, influenciant l'expressió de la leptina. Finalment, la hiperleptinèmia en obesitat humana es correlaciona amb una sobreexpressió de SUCNR1, suggerint el seu potencial com a objectiu farmacològic en trastorns metabòlics.