Application des connaissances mécanistiques à l’élaboration de stratégies basées sur des biomarqueurs pour la détection précoce des lésions d’athérosclérose et l’identification de facteurs protecteurs dans l’hypercholestérolémie familiale

Malgré les traitements existants, les maladies cardiovasculaires restent la principale cause de mortalité globale, avec l’hypercholestérolémie constituant un facteur de risque majeur des maladies cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Membre de la famille des protéines Wnt/Wingless, Wnt5a, identifié comme un facteur protecteur contre l’accumulation de cholestérol et l’athérosclérose, est ici démontré comme un régulateur de l’homéostasie du cholestérol dans les cellules musculaires lisses vasculaires humaines. Sur le plan mécanistique, la perte de Wnt5a favorise l’activité de Wnt7a et déclenche une signalisation Ca²⁺/CDK5/PIKfyve dépendante de Wnt7a, perturbant le trafic endolysosomal, la détection du cholestérol médiée par mTORC1 ainsi que l’autophagie, en favorisant l’accumulation du cholestérol. Le rétablissement de l’équilibre Wnt5a/Wnt7a corrige ces dysfonctionnements, identifiant cette voie comme un régulateur du métabolisme cellulaire et de la détection du cholestérol.Sur le plan translationnel, l’analyse des sérums de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui développent les complications cardiovasculaires a mis en évidence des différences significatives des taux circulants de Wnt5a et de ses antagonistes spécifiques, sFRP2 et sFRP5, par rapport aux contrôles. Ces résultats suggèrent que Wnt5a, ainsi que sFRP2 et sFRP5, pourraient être considérés comme des biomarqueurs pronostiques du développement de lésions athéroscléreuses.