Investigating the role of pyramidal cells in the neurovascular coupling alteration in Alzheimer's disease

Le couplage neurovasculaire (CNV), défini comme la régulation spatio-temporelle de la perfusion sanguine cérébrale par l'activité neuronale, est essentiel au fonctionnement et à l'intégrité du cerveau. Le CNV est précocement altéré dans la maladie d'Alzheimer (MA), bien avant l'apparition caractéristique des plaques amyloïdes, des dégénérescences neurofibrillaires et des troubles cognitifs, et pourrait contribuer à sa progression. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces perturbations demeurent mal compris. Parmi les acteurs cellulaires régulant le CNV, les neurones pyramidaux jouent un rôle clé dans ce processus et pourraient être impliqués dans son altération précoce dans la MA. Afin de caractériser ces dérégulations, nous avons développé un modèle murin APPSew.Ind (protéine précurseur de l'amyloïde) dans lequel les neurones pyramidaux expriment la channelrhodopsine-2, permettant ainsi d'étudier l'impact de leur activation optogénétique sur le CNV dans un contexte amyloïde. A travers des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques et d'imagerie vasculaire sur tranches ex vivo, j'ai étudié les propriétés des neurones pyramidaux et des artérioles pénétrantes à trois stades clés de l'évolution de la pathologie : 1) un stade juvénile correspondant à la mise en place du CNV, 2) un stade jeune adulte marqué par les premières altérations neurogliovasculaires et 3) un stade plus mature caractérisé par la présence de dépôts amyloïdes néocorticaux. Les neurones pyramidaux APP conservent globalement leurs propriétés électrophysiologiques, avec de légères altérations au stade mature. En revanche, des dysfonctionnements vasculaires et neurovasculaires transitoires apparaissent dès le stade juvénile chez les souris APP Sew.Ind, avec une réduction du diamètre artériolaire basal et un ralentissement de la réponse contractile vasculaire induite par stimulation des neurones pyramidaux. Ces perturbations évoluent vers des réponses complexes aux stades adultes, jeunes et matures, combinant vasoconstrictions et vasodilatations. Chez les jeunes adultes APP Sew.Ind, la réponse contractile neurovasculaire est accélérée avant de se normaliser à un stade plus avancé. Parallèlement, une augmentation de l'expression neuronale de la cyclooxygénase-2 (COX-2) apparaît avec l'âge, et est exacerbée chez les souris APP Sew.Ind adultes. Cette surexpression pourrait participer à un mécanisme compensatoire visant à restaurer la communication neurovasculaire altérée à travers la production du messager vasoactif prostaglandine E2 (PGE2), qui est également pro-inflammatoire. Dans l'ensemble, ces observations mettent en évidence une altération précoce, dynamique et réversible du CNV au cours des premiers stades de la MA. Elles renforcent l'idée que la dérégulation du CNV constitue l'un des événements physiopathologiques initiaux, et suggèrent que la voie COX-2/PGE2 pourrait contribuer à des réponses compensatoires cherchant à maintenir l'homéostasie neurovasculaire, mais délétères sur le long terme.