Identification et modélisation de biomarqueurs de la progression et de la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le cadre du cancer du poumon non à petites cellules avancé

Introduction: Le cancer du poumon est la première cause de mortalité liée au cancer. L'arrivée des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) a profondément transformé leur prise en charge. l'identification des patients susceptibles d'en bénéficier reste un défi majeur. Seul le PD-L1, est validé comme biomarqueur prédictif. Pour pallier ces limites, nous avons exploré des biomarqueurs innovants, (1) évalué l'ADN tumoral circulant (ctDNA) pour la stratification, (2) étudié les corrélats biologiques du volume tumoral, (3) analysé la valeur pronostique et prédictive de la fraction de cellules tumorales (TP), et (4) exploré les corrélats biologiques de l'instabilité génomique (GIS) et son impact, en lien avec le TMB. Méthodes: Trois cohortes ont été analysées, la base clinico-génomique (FH-FMI CGDB), regroupant des données cliniques et génomiques de patients atteints de CBNPC aux États-Unis. La cohorte Match-R incluait des patients atteints de cancers avancés, en progression, soumis à un traitement par immunothérapie, avec biopsies tumorales séquencées. La cohorte LungART comprenait des patients atteints de CBNPC stade IIIA N2 totalement réséqués, comparant la radiothérapie postopératoire (PORT) à l'observation.Le volume tumoral métabolique total (tMTV) a été calculé en sommant l'ensemble des lésions tumorales sur les images TEP. Le profilage protéomique plasmatique a été réalisé à l'aide du panel Olink Explore. Le séquençage ADN/ARN a été effectué sur des plateformes Illumina. La TP a été calculée à l'aide de l'algorithme ESTIMATE. Le GIS a été obtenu à partir des segments définis par l'algorithme ASCAT.Résultats: Nous avons confirmé l'effet pronostique du ctDNA chez 965 patients. Ceux avec un ctDNA ≥ 5 % bénéficiaient significativement de l'ajout de chimiothérapie à l'immunothérapie (HR 0,57 et 0,66 pour la DFS et l'OS). un résultat validé dans une cohorte indépendante.Le ctDNA corrélait positivement avec le tMTV (rho = 0,45) et les mutations de TP53 et RB1. Un tMTV élevé avait un fort impact pronostique sur l'OS (11,4 vs 29,6 mois) et la PFS (6,5 vs 10,4 mois). Le profil protéomique montre une association avec des cytokines inflammatoires, en particulier l'IL-8. Le tMTV était significativement associé au GIS (rho = 0,52).La TP présentait une corrélation positive avec l'expression de KI-67 et le degré de nécrose, et une corrélation négative avec l'infiltration de cellules exprimant CD3 et CD8 en immunohistochimie. Dans le bras PORT, on note une interaction suggérant un effet prédictif de la TP.Le GIS élevé corrélait avec la ploïdie (rho = 0,72), le TMB (rho = 0,26), la mutations de TP53. Un GIS élevé était associé à une survie plus courte (OS HR 2,1 ; PFS HR 1,6). L'association GIS-TMB identifiait un sous-groupe favorable (faible GIS / TMB élevé). Discussion: Cette thèse explore la valeur pronostique et prédictive du ctDNA, du tMTV, TP et du GIS dans le CBNPC avancé. Le ctDNA présente un intérêt en tant que un biomarqueur prometteur pour la stratification des patients, limitant la chimiothérapie aux tumeurs présentant un seuil élevé de ctDNA. Il reflète un profil biologique particulier, avec des mutations affectant des gènes du cycle cellulaire. Un GIS élevé, corrélé à la ploïdie, à la TMB et aux mutations de TP53, était associé à un défavorable, l'association GIS/TMB permettait d'identifier un sous-groupe favorable (GIS faible / TMB élevé).Le tMTV s'est révélé être un facteur pronostique indépendant pour l'OS et la PFS. Il était associé à un état inflammatoire chronique, marqué par l'IL-8.La TP s'est révélée pronostique et surtout, prédictive de l'effet de la PORT.Dans l'ensemble, ces résultats plaident en faveur du développement de stratégies intégratives basées sur des biomarqueurs, afin d'améliorer la stratification du risque et l'adaptation thérapeutique, tout en soulignant l'importance d'intégrer des biomarqueurs circulants et tissulaires dans de futurs essais cliniques prospectifs.