Perfilado multi-ómico espacial revela características de micrometástasis en cáncer colorrectal

Resumen Antecedentes: Las metástasis del cáncer colorrectal (CCR) recidivan frecuentemente debido a enfermedad residual mínima (ERM) y micrometástasis persistentes tras la terapia. Sin embargo, las características espaciales y moleculares subyacentes a la persistencia micrometastásica y la recurrencia del CCR permanecen poco definidas. Diseño y métodos del estudio: Realizamos un perfilado multi-ómico espacial integrativo que incluye transcriptómica espacial Visium (ST), Visium HD ST, microdisección por captura láser con secuenciación genómica completa (LCM-WGS) e imagen multiplexada PhenoCycler-Fusion, en 49 tumores de 19 pacientes con CCR primario emparejado, metástasis hepáticas (CLiM) y pulmonares (CLuM). El análisis comprendió 341,328 puntos Visium y aproximadamente 3.8 millones de celdas Visium HD. Se aplicó factorización de matriz no negativa (NMF) para identificar metaprogramas espaciales conservados y distintos a través de CLiM, CLuM y CCR primario con datos Visium ST. Para Visium HD ST, la segmentación StarDist-SMURF convirtió celdas subcelulares en datos a nivel de célula única. El alineamiento multimodal y el análisis de similitud de Jaccard integraron perfiles espaciales de ADN, ARN y proteína en bloques de tejido correspondientes e independientes, permitiendo caracterización multilayer de la evolución tumoral y organización microambiental. Resultados: Los análisis filogenéticos espaciales y moleculares delinearon trayectorias evolutivas distintas de CCR primario y metastásico, revelando divergencia clonal temprana y fenotipos similares a células madre en micrometástasis hepáticas (CLiMi) en niveles de ADN, ARN y proteína. El perfilado espacial evidenció interacciones estromales en CLiM y CLuM, con enriquecimiento de macrófagos en CLiM y predominio de linfocitos en CLuM. Las micrometástasis mostraron inmunosupresión pronunciada y agotamiento de células T, posiblemente mediado por interacciones de señalización PGE2/PTGES2-PTGER4 y NECTIN2/3-TIGIT. Se identificó y validó una firma de seis genes específica de CLiMi predictiva de micrometástasis, correlacionada con supervivencia libre de enfermedad (SLE) y SLE-ERM en la cohorte MDACC (n=117), y con SLE y supervivencia global (SG) en TCGA (n=610) y GSE17538 (n=232). Conclusiones: Nuestro análisis integrativo multi-ómico espacial proporciona un atlas comprensivo de micrometástasis de CCR, revelando sus paisajes evolutivos e inmunológicos. Estos hallazgos iluminan los determinantes moleculares y espaciales de la persistencia micrometastásica e identifican vulnerabilidades terapéuticas potenciales para prevenir la recurrencia del CCR. Formato de cita: Yang Liu, Akshaya S. Jadhav, Yuwen Pan, Jianlong Liao, Isha Khanduri, Yunhe Liu, Riham Katkhuda, Wei Lu, Kyung Serk Cho, Tieling Zhou, Baohua Sun, Mei Jiang, Sharia D. Hernandez, Idania Carolina Julio, Patrick Brennan, Guangsheng Pei, Kai Yu, Yibo Dai, Tian Chu, Fuduan Peng, Khaja Khan, Saxon Rodriguez, Ling Xia, Youming Guo, Alicia Mejia, Zhiming Tong, Sean W. Barnes, Ou Shi, Shreeya Indulkar, Alaa Mohamed, Natalie Wall Fowlkes, Timothy Newhook, Yun Shin Chun, Van K. Morris, David G. Menter, Dadi Jiang, Jean-Nicolas Vauthey, Ruoyan Li, Humam Kadara, Luisa M. Solis Soto, Scott Kopetz, Linghua Wang, Dipen M. Maru. Disecamiento multi-ómico espacial de micrometástasis de cáncer colorrectal resumen. En: Actas de la Reunión Anual de la American Association for Cancer Research 2026; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 17-22 de abril de 2026; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Resumen nº 6116.