Преодоление разрыва между генотипом и фенотипом: интеграция полногеномных ассоциативных исследований и вычислительной структурной биологии для расшифровки механизмов неправильного фолдинга белков, вызванного однонуклеотидными полиморфизмами, при заболеваниях человека

В ходе полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) были выявлены тысячи генетических локусов, связанных со сложными заболеваниями человека; однако объяснение биологических механизмов, лежащих в основе этих связей, по-прежнему остается серьезной проблемой, которую обычно называют «разрывом между генотипом и фенотипом». Разработка полигенных оценок риска (PRS), которые объединяют совокупное воздействие множества вариантов с небольшим эффектом в единый показатель риска, значительно продвинула прогнозирование заболеваний на популяционном уровне. Примечательно, что PRS позволяют выявлять людей, риск заболевания у которых сопоставим с риском, обусловленным редкими моногенными мутациями. Несмотря на свою прогностическую силу, PRS дают ограниченное понимание механизмов, поскольку они скрывают функциональные последствия отдельных вариантов и их совокупное влияние на молекулярные пути. Общей чертой многих связанных с заболеваниями несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов (nsSNP) является нарушение термодинамики сворачивания белков, приводящее к снижению стабильности, аномальной агрегации и потере функции белка. В данном обзоре представлена интегративная концепция, которая объединяет открытия GWAS с вычислительной структурной биологией для устранения данного разрыва. Мы описываем биофизические принципы, определяющие дестабилизацию белков, вызванную мутациями, опираясь на тщательно изученные модели заболеваний, такие как p53, CFTR, прионы белка и SOD1. Также обсуждается роль эндофенотипов, выявленных с помощью GWAS, в поиске потенциальных патогенных nsSNP. Центральным элементом данного обзора является вычислительный алгоритм, сочетающий прогнозирование патогенности, оценку изменения стабильности белка (ΔΔG) и моделирование молекулярной динамики для оценки структурного нарушения. Применение этого подхода к раковым генам, включая RTEL1, MLH1 и NBN, наряду с сетевым анализом, демонстрирует его практический потенциал. В заключение мы подчеркиваем, как данное понимание механизмов может помочь в целесообразной разработке лекарственных средств, что иллюстрируется стратегиями стабилизации in silico для неправильно свернувшегося гена p53. Интеграция популяционной генетики с атомистическим моделированием открывает мощный путь для преобразования полигенных ассоциаций в применимые биологические механизмы и терапевтические цели.