ARN-509: Un Nuevo Antiandrógeno para el Tratamiento del Cáncer de Próstata

La dependencia continua del receptor de andrógenos (AR) se entiende ahora como un mecanismo central en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), la forma más avanzada de esta enfermedad. Aunque los agentes establecidos y novedosos que atacan la vía del AR muestran eficacia clínica en CRPC metastásico, los efectos secundarios limitantes de dosis siguen siendo problemáticos para todos los agentes actuales. En este estudio, reportamos el descubrimiento y desarrollo de ARN-509, un inhibidor competitivo de AR que es totalmente antagonista a la sobreexpresión de AR, una característica común e importante del CRPC. ARN-509 fue optimizado para inhibir la actividad transcripcional del AR y la proliferación de células de cáncer de próstata, farmacocinética y eficacia in vivo. En contraste con bicalutamida, ARN-509 careció de actividad agonista significativa en modelos preclínicos de CRPC. Además, ARN-509 no indujo la localización nuclear ni la unión al ADN del AR. En un modelo válido clínicamente de xenoinjerto murino de CRPC humano, ARN-509 mostró mayor eficacia que MDV3100. La respuesta terapéutica máxima en este modelo se logró con 30 mg/kg/d de ARN-509, mientras que la misma respuesta requirió 100 mg/kg/d de MDV3100 y concentraciones plasmáticas en estado estable más elevadas. Por lo tanto, ARN-509 presenta características que predicen un índice terapéutico más alto con mayor potencial para alcanzar dosis maximales eficaces en humanos en comparación con los antagonistas actuales de AR. Nuestros hallazgos ofrecen una prueba preclínica de principio de ARN-509 como un prometedor terapéutico tanto en formas sensibles a la castración como resistentes a esta del cáncer de próstata.